📖 本章引言
在有机化学中，通常将碳原子和氢原子之外的原子统称为杂原子（heteroatom）。 最常见的杂原子是氮原子、氧原子和硫原子。如果组成环的原子中包含杂原子，这类环称为杂环（heterocycle）， 含有杂环的有机物称为杂环化合物（heterocyclic compounds）。
杂环化合物是数目最庞大的一类有机物。大多数具有生理活性化合物的生物学性质往往归结于其分子中所含有的杂原子， 而这些杂原子也大多出现在环状的结构中。目前很多的处方药大多为杂环化合物。
青霉素（penicillin）为β-内酰胺类（β-lactams）抗生素。1929年，微生物学家A. Fleming注意到， 青霉菌可以有效阻止链球菌的生长。1938年，H. W. Florey和E. Chain等人开始从青霉菌（penicillium） 的培养液中分离其有效的成分，终于在1941年前后实现了对青霉素的分离与纯化。
杂环化合物的分类
杂环化合物可分为脂杂环（lipid heterocycles）和 芳香杂环（或称为芳杂环，aromatic heterocycles）两大类。 分子骨架中的杂环不能体现芳香性的化合物称为脂杂环化合物；反之，具有与苯类似性能的杂环化合物称为芳香杂环化合物。
脂杂环化合物
相对应的芳香杂环化合物
除了表中的这些化合物，还可以列举出更多与人类日常生活紧密相关的杂环化合物：糖、DNA、 以及维生素家族中B₁、B₂、C、D、E等等。
杂环化合物的命名
19.2.1 杂环母核的命名
由于杂环化合物的发现与发展基本上与有机化学的发展同步，它们通常有俗名或常用名称， 而且常常会有一些互相矛盾的命名系统，因此杂环化合物的命名比较复杂和混乱， 常常是系统命名和习惯名称在一起交替使用。
芳香杂环化合物的命名方式很难记忆，但是还是有一些基本规律。例如，在英文命名中， amine（胺）的词尾为ine，因此在杂环化合物中以ine为词尾的常常是含氮的化合物； 名称中含azo也是含氮杂环化合物。除pyrrole（吡咯）外，带有pyr常常是六元杂环； 而以ole结尾的常常是五元杂环。含氮的五元杂环的字根为azole。
19.2.2 杂环母核的编号
杂环母核的编号有许多细则，比较复杂，下面仅介绍几条与本章内容有关的比较常用、比较简单的原则：
常见芳香杂环化合物
对于芳香杂环而言，由于它们的常用名已经被耳熟能详了，因此中文名常采用它们的外文名称音译，并在同音的汉字旁加上口字旁。
脂杂环化合物的化学性质
脂杂环的化学性质与相应的链形化合物的相似，例如γ-丁内酯具有酯的一切特性。 小环类脂杂环由于张力较大、易开环，比相应的链形化合物活泼，例如环氧乙烷比一般的醚类化合物活泼。 而大环体系则相对比较惰性。
19.3.1 氧杂环的化学性质
前面已经学过了环氧乙烷及其衍生物的反应性质，对环氧化合物的基本性质应该已有所了解。 与链状的醚相比，环氧化合物（即环醚）通常具有更强的亲核能力。 这是因为氧原子上的烷基由于环的作用，使其键角变小，将氧原子上的孤对电子充分暴露出来（空阻减小）， 使得孤对电子更容易与缺电子体系反应。
19.3.2 氮杂环的化学性质
在有机反应中，由于氮原子比氧原子具有更强的亲核能力，因此氮杂环展示了比氧杂环更为重要、更为丰富的反应。 简单的氮杂环类化合物主要发生亲核加成和亲核取代反应。
19.3.3 硫杂环的化学性质
由于硫原子的电负性要比氧和氮原子都小，较接近于碳原子，因此硫杂环具有与氧杂环和氮杂环不同的化学性质。 与氧和氮原子相比，与硫原子相连的α位碳原子上的氢原子具有较强的酸性。
这是由于硫原子可以稳定与之相连的碳负离子。与同样的氧杂环相比，不管是五元的还是六元的硫杂环化合物， 在碱的作用下更容易形成负离子，这使得硫杂环化合物成为了有机合成中非常重要的一类试剂。
19.3.4 杂环化合物的立体电子效应
在环己烷的椅式构象中，通常空阻大的基团处在平伏键上，可以使分子处于稳定的状态。 但是，在杂环中，杂原子的孤对电子使得化合物构象的稳定状态有了一些变化。
在四氢吡喃环中，与杂原子相连的碳原子称为异头碳。当这个碳原子上连接一些电负性比碳原子大的基团时， 在此类化合物中的这些基团通常采取直立键构象，这种效应称为异头碳效应。
脂杂环的制备
脂杂环的制备大多以杂原子作为亲核位点，通过分子内的取代或加成反应来实现。 例如，在碱性条件下，α-卤代醇可以通过分子内的亲核取代反应制备环氧乙烷衍生物：
实验结果表明，在这些杂环的形成过程中，反应速率从快到慢的顺序如下：
五元环 > 六元环 > 三元环 > 七元环 > 四元环 > 八元环
（1）从环的张力考虑：三元环和四元环的环张力使其难以形成，因此三元环的形成速率最慢。
（2）从反应物的构象考虑：随着碳链变长，在反应时分子的构象会有很多的可能，导致速率减慢；
此时，三元环的形成最容易。综合考虑以上两种因素，五元环的形成速率最快。
芳香杂环化合物的电子结构及其化学反应
芳香杂环的结构特点
芳杂环是一类具有芳香性的杂环化合物。根据Hückel规则，当环中π电子数目符合4n+2（n=0,1,2,3...）时， 该化合物具有芳香性。五元芳杂环如呋喃、吡咯、噻吩等，都含有6个π电子（4个来自双键， 2个来自杂原子的孤对电子），因此具有芳香性。
氧原子贡献2个π电子
氮原子贡献2个π电子
硫原子贡献2个π电子
19.6.3 芳杂环的碱性和亲核性
芳杂环分子与质子的反应称为质子化反应（protonation）。芳杂环由于杂原子的参与， 使其与苯相比具有了较强的碱性。因此，在酸性条件下，大多数芳杂环均可以发生质子化反应。
芳杂环中杂原子的质子化可以分为以下两类：
- 孤对电子参与芳环共轭体系的杂原子质子化
- 孤对电子不参与芳环共轭体系的杂原子质子化
19.6.5 芳香亲电取代反应
呋喃、噻吩、吡咯都具有芳香共轭体系，都很容易发生芳香亲电取代反应。 活性总结如下：
（1）含吡咯类杂原子芳杂环的芳香亲电取代反应都较易进行。
（2）含吡啶类杂原子芳杂环的芳香亲电取代反应都较难进行。
（3）同时含有吡咯类和吡啶类杂原子的芳杂环也可以进行芳香亲电取代反应，但相对较难。
唑类芳杂环亲电取代的活性顺序
芳杂环的亲核取代反应
与苯相比，由于吡啶类氮原子的吸电子作用，吡啶环上的电子云密度均向低场移动。 这是因为吡啶类氮原子属于吡啶类氮原子，其吸电子诱导效应和吸电子共轭效应共同作用的结果。
吡啶因碳原子上电子云密度降低而可以发生亲核取代反应。在没有其他取代基的情况下， 亲核试剂往往进攻吡啶环的C2和C4位，但通常C2位的反应活性更高。
齐齐巴宾反应
吡啶与氨基钠在高温下反应，可以在C2位引入氨基，这个反应称为齐齐巴宾反应 （Chichibabin reaction）。
卤代吡啶的亲核取代
卤代吡啶比相应的卤代苯更容易发生亲核取代反应。2-卤代吡啶和4-卤代吡啶的反应活性比3-卤代吡啶高。
芳杂环的加成反应
19.8.1 还原反应
大部分的芳杂环与苯环一样，可以在催化氢化的条件下形成饱和的杂环化合物。 如吡啶在铂或钯催化剂存在下，可以被氢气还原为六氢吡啶（哌啶）。
重要合成方法总结
脂杂环的合成方法
- 分子内的亲核取代或亲核加成
芳杂环的合成方法
- 以氧化铝为催化剂，使呋喃和噻吩环系互变
- Paal-Knorr合成法
- Knorr合成法
- Hantzsch吡咯合成法
- Feist-Bénary呋喃合成法
- Hantzsch二氢吡啶合成法
- Combes喹啉合成法
- Skraup合成法
- Bischler-Napieralski异喹啉合成法
- Pictet-Gams改进法
- Traube嘌呤合成法
- Fischer吲哚合成法
- Huisgen环加成反应
嘌呤类化合物
嘌呤的结构
嘌呤（purine）环可看做由嘧啶和咪唑并合而成的并环体系。实际上，嘌呤是指所有含嘧啶和咪唑并环体系的 带有各类取代基的衍生物及其互变异构体的整个家族，是自然界中最重要的氮杂环化合物。
四个脱氧核糖核苷酸中的两个以及四个核糖核苷酸中的两个均含有嘌呤环。嘌呤环是两个互变异构体形成的平衡体系， 平衡主要在9H-嘌呤一边：
嘌呤大量存在于肉及肉类制品中，尤其是动物的内部器官，如肝脏和肾脏。相对而言，植物性食物中嘌呤含量低。 大量消费肉和海鲜与人类痛风危险增加相关，而高水平的乳制品消费可以降低痛风的风险。 富含嘌呤的蔬菜和蛋白质的摄入与痛风危险增加无关。
复习本章的指导提纲
基本概念和基本知识点
- 分类：杂环化合物、脂杂环化合物、芳杂环化合物、稀杂环化合物、稠杂环化合物
- 命名：基本杂环母核的名称（音译名和IUPAC的置换命名法）、编号
- 杂环化合物的结构特点以及芳杂环的¹H和¹³C NMR芳香区的信号分布的基本规律
- 杂环化合物中杂原子的碱性与亲核性的异同；异头碳效应
基本反应和重要反应机理
- 脂杂环化合物的基本反应：开环、亲核反应、碱性及杂原子的成盐反应
- 芳杂环化合物的基本反应：杂原子的碱性和亲核性；芳香亲电取代反应；反应活性的分析、反应类别和反应试剂的选择、杂原子及取代基的定位效应；芳香亲核取代反应；反应活性的分析、反应类别和反应试剂的选择、反应机理和反应势能图的表述
- 杂原子及取代基的定位效应；杂环N-氧化物的形成、反应及规律；环加成和亲核加成；氧化反应和还原反应
- 侧链α氢的反应：反应类别和反应机理
重要合成方法
脂杂环的合成方法
分子内的亲核取代或亲核加成
芳杂环的合成方法
- 以氧化铝为催化剂，使吡咯、呋喃和噻吩环系互变
- Paal-Knorr合成法、Knorr合成法
- Hantzsch吡咯合成法、Feist-Bénary呋喃合成法
- Hantzsch二氢吡啶合成法
- Combes喹啉合成法、Skraup合成法
- Bischler-Napieralski异喹啉合成法、Pictet-Gams改进法
- Traube嘌呤合成法、Fischer吲哚合成法
- Huisgen环加成反应
重要鉴别方法
Kovac试剂鉴别色氨酸
英汉对照词汇
adenine 腺嘌呤
amidine 脒
ammoniation 氨化
aromatic heterocycles 芳杂环
azetidine 丫丁啶
azetidin-2-one β-丙内酰胺
aziridine 丫丙啶
azole 唑
barbiturate 巴比妥类药物
barbituric acid 巴比妥酸
benzofuran 苯并呋喃
benzothiophene 苯并噻吩
Bischler, A. 毕歇尔
γ-butyrolactone γ-丁内酯
caprolactam 己内酰胺
carbonyl diimidazole; CDI 羰基二咪唑
Chain, E. 钱因
Chichibabin reaction 齐齐巴宾反应
chlorophyll 叶绿素
clavulanic acid 克拉维酸
click chemistry 点击化学
Combes, A. 康布斯
coniine 毒芹碱
desulfuration 脱硫反应
diazine 二嗪
ethylene oxide 氧化乙烯
ethylene sulphide 硫化乙烯
Fleming, A. 佛来明
Florey, H. W. 佛洛瑞
fluconazole 氟康唑
furan 呋喃
fused heterocycle 稠杂环
Gams, A. 盖穆斯
guanidine 胍
guanine 鸟嘌呤
Hantzsch, A. 韩奇
hemoglobin 血红蛋白
heroin 氯化血红素
hetero atom 杂原子
heterocycle 杂环
heterocyclic compound 杂环化合物
hexahydropyridine 六氢吡啶
Huisgen, R. 胡伊斯根
imidazole 咪唑
imine N-oxide 亚胺N-氧化物
indole 吲哚
isocyanate 异氰酸酯
isoquinoline 异喹啉
isothiazole 异噻唑
isoxazole 异噁唑
Knorr, L. 诺尔
Kovac reagent 柯氏试剂
β-lactam β-内酰胺
Lawesson reagent 劳森试剂
nicotine 尼古丁
oxazole 噁唑
oxepine 氧杂卓
oxetane 氧杂环丁烷
Paal, C. 帕尔
penicillin 青霉素
penicillium 青霉菌
pentothal 喷妥撒
photosynthesis 光合作用
Pictet, A. 皮克特
porphyrin 卟啉
piperidine 六氢吡啶
protonation 质子化反应
purine 嘌呤
pyridine N-oxide N-氧化吡啶
pyrazine 吡嗪
pyrazole 吡唑
pyridazine 哒嗪
pyridine 吡啶
pyridinium salt 吡啶盐
pyridoxine 维生素B₆
pyrimidine 嘧啶
pyrrole 吡咯
pyrrolidine 四氢吡咯
quinoline 喹啉
rose oxide ketone 玫瑰醚酮
rose oxide 玫瑰醚
Sheehan, J. C. 席恩
Skraup, Z. H. 斯克劳普
saturated heterocycles 饱和杂环化合物
sulfadiazine; SD 磺胺嘧啶
sulfonamide 磺胺药
tetrahydrofuran 四氢呋喃
tetrahydrothiophene 四氢噻吩
tetrahydropyrrole 四氢吡咯
thiazole 噻唑
thiazolidine 四氢噻唑
thietane 噻丁环
thiepine 硫杂卓
thiophene 噻吩
thiophene sulfoxide 噻吩亚砜
thiophene sulfone 噻吩砜
thiourea 硫脲
Traube, W. 陶贝
Veronal 佛罗那
xanthine 黄嘌呤